Полная версия

Главная arrow Медицина arrow БИОХИМИЯ Часть 2.

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

26.4. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Для биосинтеза ДНК в качестве субстратов необходимы дезоксирибонук- леотиды (дРНТ): дАТФ, дГТФ, дЦТФ, дТТФ. Дезоксинуклсозидтрифосфаты образуются путем непосредственного восстановления соответствующих рибо- нуклеозидполифосфатов в ходе процесса, для которого необходимы следующие условия:

• субстраты для восстановления — рибонуклеотиддифосфаты: АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ;

* непосредственный восстановитель рибонуклеотидов — белок тиоре- доксин;

два фермента рибонуклеотидредуктаза (РНР) и тиоредоксинредуктаза (ТРР);

наличие восстановленного НАДФН — донора восстановительных эквивалентов в реакции регенерации дисульфидной формы тиоредоксина в сульфгид- р ильную.

Восстановление рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды сводится к элементарному акту — восстановлению рибозы в 2-дезоксирибозу, требующему наличия двух атомов водорода; непосредственным источником восстановительных эквивалентов оказался термостабильный белок — тиорелоксин. со-

sh

держащий две свободные SH-группы (TRgp| J:

Тиорелоксин представляет собой небольшой белок (11,7 kDa), состоящий из одной полипептидной цепи с одной внутрицепочечной дисульфид ной

связью (TRc^, или TR—S2J. Фермент тиорсдоксинрсдуктаза (ТРР) катализирует НАДФН-зависимое восстановление: —S—S--»• —SH + HS— с образо-

S н

ванием восстановленного тиоредоксина , или TR—(SH)2

Последовательность превращений рибонуклеозиддифосфатов в процессе синтеза дезоксирибонуклеозиддифосфатов представлена на рис. 26.4.

Образующиеся в процессе биосинтеза дАДФ, дГДФ, дЦДФ фосфорилизу- ются в нуклеотидкиназной реакции до дАТФ. дГТФ, дЦТФ; дУДФ является предшественником дТТФ.

Схема биосинтеза лезоксирибонуклеотидов

Рис. 26.4. Схема биосинтеза лезоксирибонуклеотидов:

РНДФ — рибонуклеозиддифосфат; дРНДФ — дезоксирибонуклеозиддифосфат

Биосинтез дТТФ. Этот процесс осуществляется в три этапа. На первом этапе дУДФ гидролизуется до дУМФ:

На втором этапе происходит метилирование дУМФ, где в качестве донора метильной группы выступает метилентетрагидрофолат (N5-N,0-MeTH- лен-ТГФ), реакцию катализирует тимидилатсинтаза:

В этой реакции тетрагидрофолат превращается в дигидрофолат (ДГФ), так как N5— 1М10-метилен-ТГФ одновременно с метиленовой группой (—СН2)— отдает протон на ее восстановление до СН3-группы. ДГФ регенерирует до ТГФ под действием НДДФН-зависимой дегидрофолатредуктазы (ДГФР).

Третий этап включает две стадии фосфорилирования, катализируемые ферментами нуклеозидмонофосфат- и нуклеозиддифосфаттрансферами по схеме:

26.4.1. Противораковая терапия.

Недостаток тимина или тетрагидрофолата в быстрорастущих и делящихся опухолевых клетках останавливает клеточный рост и даже приводит к гибели клеток. Ингибирование дегидрофолатредуктазы косвенно ингибирует превращение дУМФ —? дТМФ. На этом основано действие группы антифолатных средств, аналогов ТГФ, обладающих противоопухолевым действием. Особенно эффективны два препарата — аминоптерин и метотрексат.

Тимидилатсинтетаза — фермент, катализирующий реакцию дУМФ —? —?дТМФ, непосредственно ингибируется 5-фтороурацилом и 5-фтор-2’-дез- оксиуридином (конкурентное ингибирование). Специфическое ингибирование синтеза тимина, необходимого для синтеза ДНК, также используется в противораковой терапии.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>