Полная версия

Главная arrow Медицина arrow БИОХИМИЯ Часть 2.

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

32.4. Факторы, влияющие на биотрансформацию ксенобиотиков

Видовые различия. Различия процессов биотрансформации между видами могут быть количественными (идентичные реакции протекают с неодинаковой скоростью) и качественными (различные метаболические реакции).

Различия качественных реакций у тех или иных видов иллюстрируются следующими примерами: у собак не происходит ацетилирования ароматических аминов, у кошек нет А^-ацетилтрансферазы, у морских свинок не образуются меркаптоконъюгаты.

Генетические различия. Кроме видовых различий, обнаружены различия между линиями внутри одного вида как у лабораторных животных, так и у человека. Например, гидроксил и рованис дсбризоквина осуществляется по четвертому положению. Однако существует два фенотипа в популяции, в которых гидроксилирование происходит по-разному. Большая группа представителей популяции — экстенсивные метаболайзеры эффективно гидроксилируют по четвертому положению. Меньшая группа (слабые метаболайзеры), напротив, почти не метаболизируют по этому типу.

Для реакций второй фазы также существует двоякое распределение активности в популяции. Хорошо известен пример генного полиморфизма при ацетилировании ксенобиотиков. Причина этого явления в различной активности yV-ацетилтрансферазы — фермента, катализирующего реакции конъюгации ариламинов с ацетил-КоА.

У некоторых людей ацетилирование протекает медленно, их называют «медленными ацетиляторами», а у других — «быстрых асциляторов» — в несколько раз быстрее. Было обнаружено, что полиморфизм ацетилирования наблюдается для ксенобиотиков, молекула которых трансформируется путем присоединения по атому азота ацетильной группы:

Данный феномен определяется генетическими факторами. Активность yV-ацетилтрансферазы контролируется двумя аллелями одного локуса, причем наследование медленного ацетилирования осуществляется по аутосомаль- но-рецессивному механизму.

Влияние физиологических факторов. Постнатальное развитие характеризуется резким увеличением активности энзимов, в том числе и отвечающих за метаболизм чужеродных соединений. Это является фактором адаптации новорожденных к новым условиям существования. У новорожденных мышей, крыс, морских свинок и кроликов отсутствуют микросомальные энзимы, в том числе и цитохром Р-450. Их появление наблюдается в течение первых дней после рождения, и содержание достигает максимума примерно через 30 дней у крыс, через 8 недель — у человека. Таким образом, эмбрионы и новорожденные особенно чувствительны к токсическому действию ксенобиотиков и лекарственных препаратов. Способность новорожденных синтезировать конъюгаты также заметно уменьшена, например глюкурониды у них синтезируются достаточно медленно вследствие дефицита энзима глюкуронилтранс- феразы. Микросомальные энзиматические системы плода и новорожденных можно стимулировать введением химических активаторов. Например, введение новорожденным крысам 3,4-бензопирена усиливает биосинтез глюкуро- нидов в печени.

Половые различия. У взрослых самцов крыс многие чужеродные соединения метаболизируются быстрее, чем у взрослых самок. Это обусловлено действием половых гормонов на синтез энзимов микросомального окисления, так как эффект проявляется только при достижении половой зрелости и исчезает при кастрации животных. Интсксициды (альдрин, изодрин и гептахлор) также быстрее метаболизируются в эпоксиды у самцов крыс, а так как эти эпоксиды более токсичны, чем исходные инсектициды, самки менее подвержены токсическому воздействию этих соединений. Цитохром Р-450 состоит из набора изоэнзимов. Некоторые из них изолированы, и оказалось, что их содержание также зависит от пола.

Гормоны. Введение крысам тироксина вызывает уменьшение активности энзимов монооксигеназной системы. Напротив, стероидные гормоны стимулируют активность микросомальных энзимов, в первую очередь благодаря индукции их синтеза.

Беременность. В конце беременности заметно уменьшается глюкуронид- ная конъюгация ксенобиотиков, по-видимому, из-за наличия в тканях прогестерона — ингибитора глюкуронилтрансферазной активности в печени и других тканях.

Питание и диета. Активность энзимов метаболизма чужеродных соединений отчетливо зависит от питания животного. У мышей голодание приводит к уменьшению скорости гидроксилирования одних ксенобиотиков и увеличению других. У крыс, содержащихся на диете с дефицитом белка, наблюдается уменьшение активности энзимов монооксигеназных систем.

Факторы окружающей среды. Многие факторы окружающей среды воздействуют на процессы биотрансформации ксенобиотиков в основном посредством индукции или ингибирования энзимов монооксигеназной системы. Ряд непитательных нишевых веществ и токсикантов окружающей среды, действующих на процессы биотрансформации, представлен в табл. 32.4.

Таблица 32.4. Внешние факторы, влияющие на биотрансформацию ксенобиотиков

Фактор

Ксенобиотики

Окружающая среда

Инсектициды, пестициды, тяжелые металлы, индустриальные токсиканты

Диета

Индолы, компоненты табака, алкоголя, остаточные элементы пиши: микроэлементы, липиды, витамины, карбогидрагы

Ингибирование цитохрома Р-450 ксенобиотиками осуществляется различными путями. Химическое вещество может связываться с апоферментом, вернее, с некоторыми гидрофобными сайтами, локализованными в белковой части фермента. Ингибирование фермента в данном случае конкурентно, так как ингибитор может вытесняться из энзима при помощи того или иного субстрата. Ксенобиотики, взаимодействующие с железом геминной группы цитохрома Р-450, ингибируют фермент, блокируя его способность активировать молекулярный кислород. Это ингибирование неконкурентно по своей природе. Соединения, разрушающие мембрану эндоплазматического ретикулума, в которую встроены энзимы биотрансформации, в частности цитохром Р-450, также являются ингибиторами этих энзимов.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>