Полная версия

Главная arrow Агропромышленность arrow ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

ПРОНИКНОВЕНИЕ КЛЕТОК ПЛОДА, РАСТВОРИМЫХ АНТИГЕНОВ ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР

Ответная иммунная реакция организма матери на антигены HLA отцовского происхождения, экспрессированные на клеточных элементах либо персистирующие в виде растворимых антигенов, является главным критерием их проникновения в кровеносное русло. Нужно отметить, что в сыворотках беременных женщин, и особенно многоро- жавших, выявлены анти-НЬА-антитела против антигенов всех сублокусов этой системы: анти-HLA-A, В, С, DR-антитела, и, кроме того, пресенсибилизация лимфоцитов матери к лимфоцитам плода может быть выявлена в СКЛ, которая индуцируется HLA-B-локусом тех и других лимфоцитов. Следовательно, возникает вопрос, на который уже дан ответ: антигены HLA-системы отцовского происхождения проникают в циркуляцию матери, проходя через плацентарный барьер, который долгие годы при физиологически протекающей беременности считался непроницаемым. Проницаемость связывалась только с возникновением патологии.

И все-таки интересно, какие элементы плода или плаценты, несущие антигенные специфичности HLA-системы, проходят через плацентарный барьер и циркулируют затем в организме матери. В первую очередь можно предполагать возможность проникновения растворимых HLA-антигенов. Их нахождение в плазме здоровых людей доказано, и считается, что примерно 10% аутоантигенов HLA от их наличия на клеточной мембране определяется в плазме; выявляются и антигены, перекрестно реагирующие; в сыворотке здоровых лиц в 15% обнаруживается DR-антигены, количество возрастает при злокачественных заболеваниях. В последние годы ставится задача по определению норм содержания антигенов отдельных сублокусов у здоровых лиц, что даст возможность тестировать изменения их уровня при патологии. Отмечается переход аллоантигенов в плазму с поверхности клеточной мембраны и восстановление всего набора вновь через 6 часов. Таким образом, можно предполагать, что переход растворимых антигенов HLA-системы в организм матери допустим. Могут ли растворимые антигены быть индукторами образования антител и клеточной сенсибилизации?

Больше оснований считать растворимые антигены толе- рогенамиу но не исключена возможность, что именно растворимые HLA-антигены индуцируют образование анти-HLA антител и, образуя затем иммунные комплексы, обеспечивают состояние толерантности в системе мать-плод. Имеются отдельные экспериментальные исследования, подтверждающие это предположение, тем более что иммунные комплексы обнаруживаются при физиологически протекающей беременности и им отводится роль супрессивных факторов, влияющих на развитие клеточных реакций иммунитета.

Плацента вырабатывает вещества, регулирующие отношения матери и плода, в том числе гормоны (хориональный соматотропин, гонадотропин, лютропин, тиротропин, корти- котропин, эстрогены, прогестерон и др.). Плацента и некоторые репродуктивные ткани способны синтезировать и акцентировать широкий спектр белковых факторов (а-фето- протеин, белковый фактор трофобласта) и цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ТРФ-р, КСФ, ИФ-а и р, TJ6 и др.). Одни из этих веществ могут быть ростостимулирующими (ИЛ-1, ИЛ-2, КСФ), другие — ростингибирующими (ФНО-а, ТРФ-р, ИЛ-6, ИФ).

Синтезируемые и акцептируемые трофобластом и плацентой вещества имеют различный механизм действия. Например, фактор некроза опухоли а(ФНО-а) способен регулировать функцию аденогипофиза и плаценты, а также повышать резистентность чужеродных тканей фетоплацентарного комплекса к ЕК-клеткам; ИЛ-6 активирует Т-супрессоры, препятствуя тем самым эффекторным реакциям материнских лимфоцитов и блокируя реакции гиперчувствительности замедленного типа, лежащие в основе механизма иммунологического отторжения тканей; ИЛ-2 активирует клетки- супрессоры; трансформирующий фактор роста (ТФР) обладает ингибирующим действием на клетки трофобласта, ограждая организм от злокачественной инвазии трофобласта, а также иммунодепрессивным эффектом на антигенне- зависимый и антигензависимый этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов матери и плода, а также на активность ЕК-клеток и макрофагов; интерфероны аир (ИФ-а и ИФ-р) на клетки иммунной системы оказывают преимущественно иммунодепрессивное влияние, блокируя процессы пролиферации эффекторных лимфоцитов, защищая плод от иммунного цитолиза.

В плаценте человека обнаружены интерфероны, у которых нуклеотидная последовательность РНК на 85% идентична последовательностям РНК бычьего и овечьего т-интер- ферона (т-ИФ). У жвачных т-ИФ предотвращает циклическую регрессию желточного тела, вызывая продолжительную секрецию прогестерона и поддерживая беременность. мРНК для человеческого т-ИФ присутствует в клетках ворсин плаценты в течение всей беременности и, возможно, т-ИФ играет дополнительную роль в защите плода от вируса.

Иммунодепрессивный белок TJ6 играет важную роль в предотвращении отторжения плода; растворимая его форма поддерживает иммунную супрессию и толерантность. TJ6 присутствует в высочайших концентрациях в течение беременности в областях, окружающих матку, включая парааор- тальные лимфатические узлы. ИЛ-1 стимулирует секрецию в аденогипофизе кортикотропина, лютеинизирующего гормона и пролактина, а через них усиливает соответственно синтез в коре надпочечников глюкокортикоидов (угнетающих иммунные реакции в организме беременных), а также прогестерона и эстрогена в плаценте. Прогестерон в начале беременности у женщин синтезируется преимущественно в желтом теле, а с 10-недельной беременности его синтез целиком переходит в плаценту, резко возрастая в третьем триместре и снижаясь за 2-3 недели до родов. Прогестерон препятствует созреванию фолликулов в яичнике, способствует накоплению энергетических веществ в матке, у женщин стимулирует трансформацию эндометрия в децидуальную ткань для имплантации развивающегося эмбриона, резко снижает чувствительность гладких мышц, особенно маточных, к ок- ситоцину, действует иммуносупрессорно на иммунную систему беременной, активируя супрессорные лимфоциты, па- ракринно оказывая иммуносупрессорное действие на цитотоксические лимфоциты.

а-Фетопротеин (АФП) начинает вырабатываться у эмбриона с 6-недельного срока; наибольшей интенсивности его синтез достигает у плода 14-15-недельного возраста (до 30% плазматических белков плода), затем постепенно снижается. У беременной женщины концентрация АФП нарастает с 10-й недели, увеличиваясь до максимума в 32-34-ю недели беременности. АФП относят к группе фетальных антигенов (фе- топротеины а, <Хь аг, у» Р-протеин и др.), которые иногда называют раково-эмбриональными антигенами, так как они синтезируются и эмбрионом, и клетками опухоли печени. Фетальные антигены и при беременности, и при опухолевом росте оказывают иммуносупрессивное действие.

У 14-недельных эмбрионов человека проявляются супрессорные свойства лимфоцитов, которые сохраняются в течение всего эмбрионального периода и первого года постнатального развития. Супрессорные лимфоциты плодов способны продуцировать растворимый фактор, преодолевающий сосудистый и плацентарный барьеры и блокирующий реакции клеточного иммунитета. Супрессорным действием обладают и макрофаги новорожденных.

Сходные с блокирующими свойствами сыворотки крови иммуносупрессорные субстанции обнаружены также в аллантоисной и амниотической жидкостях, супрессорное действие которых на лимфоциты сильнее, чем у сыворотки крови. Большое значение для сохранения эмбриона и плода имеют иммунные механизмы матери, направленные на подавление эф- фекторного звена иммунитета к отцовским аллоантигенам, что выражается возрастанием более чем в 2 раза активности Т-супрессоров и появлением «блокирующих антител». Большинство Т-супрессоров находится непосредственно в лимфатических узлах, дренирующих матку. Местно расположенными макрофагами с большим числом IgG Fc-рецепторов осуществляется макрофагально-клеточный механизм супрессии.

Блокирующие антитела и другие блокирующие факторы появляются в сыворотке крови матери на самых ранних стадиях беременности и обнаруживаются на всем ее протяжении, исчезая лишь перед родами.

Дополнительными механизмами защиты плода от материнских антител, образующихся на отцовские и материнские антигены гистосовместимости, является экспрессия этих антигенов на мембранах клеток трофобласта и плаценты. Фиксация материнских антител, связывающихся с антигенами, не позволяет им попасть в кровоток плода. Плацента может адсорбировать антитела и неспецифично — с участием рецепторов базальной мембраны к Ес-фрагментам всех четырех субклассов I, а также макрофагами, связывающими антитела и иммунные комплексы. Среди неспецифических механизмов иммуносупрессии значительную роль играют фибриноидный и сиаломуциновый слои, которые регулируют процессы перехода антител к внутренним структурам плаценты.

Таким образом, эмбрион и плод как бы ускользают от иммунной системы материнского организма. При этом основными факторами защиты являются: гиперфункция Т-супрессоров, синтез блокирующих антител и других блокирующих факторов в материнском организме; подавление иммунной системы матери (иммуносупрессия) кортикостероидами, прогестероном и другими гормонами и цитокинами, синтезируемыми как в организме матери, так и в плаценте; барьерная (механическая) функция плаценты; имму- носупрессивное действие раннего фактора беременности и фетальных антигенов (фетопротеинов); фиксация материнских антител антигенами плода, экспрессированными на мембранах клеток трофобласта и плаценты; адсорбция материнских антител рецепторами (к Fc фрагментам IgG) базальной мембраны плаценты и макрофагов.

Специфические взаимоотношения складываются между иммунной системой матери и плода при несовместимости крови матери и плода по антигену Rh (резус-фактор). Эритроцитарный антиген, названный резус-фактором, первоначально был обнаружен у обезьян макак-резусов. Он присутствует в крови 85% европеоидов, 93% негроидов и практически у всех монголоидов (Говалло В. И., 1987). Большинство людей, таким образом, имеют этот антиген и не могут быть к нему сенсибилизированы при гемотрансфузиях и беременности. В отличие от А-, В- и 0-антигенов, определяющих группы крови у человека, присутствующих в организме на многих типах клеток, распределение Rh-специфичности целиком ограничено мембраной эритроцитов. Примерно 99% случаев Rh-несовместимости обусловлено Rh(D) антигеном (существуют С, D, Е и другие Rh-антигены).

Антиген Rh проникает через плаценту в кровоток матери и вызывает у резус-отрицательных матерей (Rh") образование антител к Rh-антигену. При первой беременности количество антител к Rh-антигену недостаточно для серьезных последствий. Поэтому у резус-отрицательных женщин первая беременность большей частью протекает нормально, с рождением нормального здорового ребенка. Сенсибилизация у резус-отрицательных матерей может развиться в результате родов и абортов.

Повторные роды, особенно с короткими интервалами между беременностями, а также предшествующие аборты (при 10-14 недельной беременности), нарушения проницаемости плаценты, их частота увеличивают вероятность и усугубляют тяжесть резус-конфликта, при котором происходит синтез материнских антител к антигенам Rh-плода. Эти антитела при переходе через плаценту из крови матери в кровь плода вызывают агглютинацию и гемолиз эритроцитов плода (гемолитическую болезнь плода и новорожденных). Элиминация эритроцитов происходит внутриклеточно, с участием макрофагов. При раннем проявлении (на 5-6-м месяце беременности) резус-конфликт может быть причиной преждевременных родов, выкидышей, внутриутробной смерти плода. Патология плода прямо связана с концентрацией анти- Rh(D)-&HTiirai.

Введение Rh-женщинам анти-RlT иммуноглобулина (т. е. антител), образующего непатогенные иммунные комплексы с антигенами против эритроцитов, элиминирующиеся из организма, подавляет продукцию специфических антител при повторных беременностях. Такая иммунизация необходима всем резус-отрицательным женщинам после первого аборта или сразу после рождения Rh+ ребенка (в первые 36-72 часа после родов). Если aHTH-Rh -антитела профилактически не вводили, то необходимо их вводить при повторной беременности на 28-38-й неделе беременности.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного у человека возникает и при несовместимости крови матери и плода по группам крови, но реже, чем по Rh-фактору, и еще реже, чем по другим, менее изученным факторам. Гемолитическая болезнь, обусловленная несовместимостью групп крови матери и плода, протекает легче, чем вызываемая несовместимостью по Rh-фактору.

У большинства животных материнские антитела, в том числе IgG, в организм плода через плаценту не проникают или проникают в ограниченном количестве. Вероятно, поэтому у животных не отмечено гемолитической болезни новорожденных, аналогичной конфликту между матерью и плодом у человека.

У новорожденных некоторых видов млекопитающих (у чистопородных свиней, лошадей и у потомков лошадей и ос- лов-мулов), у которых пассивный иммунитет создается только через молозиво, иногда развивается гемолитическая болезнь, связанная с антигенными различиями эритроцитов матери и плода и способностью антител молока проникать в кровоток новорожденного. Например, у лошадей, которые имели в потомстве мулов с симптомами гемолитической болезни (агглютинация эритроцитов и желтуха через несколько дней после рождения, а через 1-2 суток гибель таких животных), каждое следующее скрещивание с ослами будет сопровождаться такой же патологией потомства. В то же время потомство, полученное от тех же кобыл с жеребцами, будет здорово. В первом случае кобылы иммунизируются некоторыми (специфическими для ослов) антигенами эритроцитов плода, унаследованными ими от отца-осла. Переход антител (к этим антигенам) из кровотока матери в молозиво, а оттуда уже после рождения в кровь новорожденного и служит причиной гемолитической болезни и гибели новорожденного мула. В этом случае гемолитической болезни можно избежать, переведя новорожденного на вскармливание молоком другой кобылы, у которой антитела к эритроцитам мула отсутствуют. У животных с сильно развитым специфическим иммунитетом и плацентарным барьером возможна конкуренция антигенов, что может явиться дополнительным механизмом защиты против возможного иммунологического конфликта между иммунной системой самки и плода. Известно, что иммунная система не всегда способна одновременно вырабатывать несколько различных по специфичности антител, т. е. иммунная система реагирует выработкой специфических антител не при любом сочетании чужеродных антигенов. Например, у многоплодных животных развитие в организме самки 5-12 плодов с индивидуальным полиморфизмом (составом белков) не позволяет иммунной системе самки вырабатывать антитела против антигенов всех зародышей. Если выработка антител и происходит, то чаще лишь одной специфичности. В этом случае гибнет один, реже два плода или рождаются 1-2 так называемых заморыша.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>