Генеративные мутации

Изменения наследственной программы половых клеток человека приводят к рождению потомства с различными наследственно обусловленными болезнями, в зависимости от ранга мутаций — генными или хромосомными.

Различные генные мутации по-разному сказываются на жизнеспособности организма, причем в случае их рецессивности они могут долго не проявляться фенотипически у потомков. Хромосомные перестройки и геномные мутации приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели организма на разных стадиях его онтогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент (15%) прерывания диагностированных беременностей.

Триплоидии плода, как правило, приводят к прерыванию беременности на ранних стадиях, однако описано очень небольшое число случаев живорождения триплоидов. Анэуплоидия по разным хромосомам встречается как в материале абортусов, так и у рожденных детей. Некоторые анэуплоидии несовместимы с жизнью. Так, трисо- мия по 16-й хромосоме обнаруживается только в материале абортусов. В то же время у человека известны синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом, характеризующиеся разной степенью жизнеспособности.

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека является синдром Дауна, обусловленный трисомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1—2 на 1000 (рис. 4.3). Примерно в 60%

Рис. 4.3. Синдром трисомии 21 (синдром Дауна).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного

случаев трисомия 21 является причиной гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Еще 46% не переживает 3-летний рубеж, однако иногда люди с синдромом Дауна доживают до значительного возраста (рис. 4.4), хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Применение эффективных противомикробных препаратов позволяет несколько увеличить продолжительность жизни таких больных. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхожде- ния гомологичных хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую — 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому (рис. 4.5).

Рис. 4.4. Женщина с синдромом Дауна в возрасте 38 лет

Рис. 4.5. Кариотип при транслокационном синдроме Дауна (одна 21-я хромосома присоединена к 15-й хромосоме — указано стрелкой)

Рис. 4.6. Синдром трисомии 13 (синдром Патау).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного с трисомией в группе D; / — аномалии лица, II — двусторонняя полисиндактилия стоп

Рис. 4.7. Синдром трисомии 18 (синдром Эдвардса).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного при трисомии в группе Е;

I — черепно-лицевые аномалии, II— характерное расположение пальцев на кистях больного

Среди других аутосомных трисомий известны трисомии по 13-й хромосоме — синдром Патау (рис. 4.6), а также по 18-й хромосоме — синдром Эдвардса (рис. 4.7), при которых жизнеспособность новорожденных резко снижена. Они гибнут в первые месяцы жизни из-за множественных пороков развития. Применение методов дифференциального окрашивания хромосом позволило открыть три новых синдрома, обусловленных трисомиями по 8, 9 и 22-й хромосомам, при которых также наблюдаются тяжелые комплексные пороки развития (рис. 4.8).

Рис. 4.8. Синдром трисомии 8.

А — внешний вид больного;

Б — контрактуры в межфаланго- вых суставах кистей

Достаточно часто у человека встречаются анэуплоидии по половым хромосомам (рис. 4.9—4.11). В отличие от анэуплоидии по ауто- сомам дефекты умственного развития у больных выражены не столь отчетливо, у многих оно в пределах нормы, а иногда даже выше среднего. Вместе с тем у них постоянно наблюдаются нарушения развития половых органов и гормонозависимого роста тела. Реже встречаются пороки развития других систем. Относительно благоприятные последствия увеличения числа Х-хромосом, видимо, связаны с возможностью компенсации дозы соответствующих генов благодаря естественной генетической инактивации этих хромосом, а также мозаичному характеру такой инактивации.

Рис. 4.9. Синдром моносомии X (ХО-синдром, синдром Шерешерского — Тернера).

А — внешний вид больной; Б — кариотип женщины с синдромом ХО; / — выраженная трапециевидная шейная складка, широкая грудная клетка, широко расставленные, слаборазвитые соски молочных желез, II — характерные лимфатические

отеки на ногах

Рис. 4.10. Кариотип женщины с синдромом трисомии X Рис. 4.11. Синдром Клайнфельтера.

А — внешний вид больного (характерен высокий рост, непропорционально длинные конечности); Б — кариотип больного (XXY)

Среди анэуплоидных синдромов по половым хромосомам моно- сомия X (ХО) (синдром Шерешевского — Тернера) встречается много реже, чем трисомия X, синдром Клайнфельтера (XXY, XXXY), а также

XYY, что указывает на наличие сильного отбора против гамет, не содержащих половых хромосом, или против зигот ХО. Это предположение подтверждается достаточно часто наблюдаемой моносомией X среди спонтанно абортированных зародышей. В связи с этим допускается, что выжившие зиготы ХО являются результатом не мейоти- ческого, а митотического нерасхождения, или утраты Х-хромосомы на ранних стадиях развития (см. рис. 4.9). Моносомии Y0 у человека не обнаружено.

Организмы с анэуплоидией по половым хромосомам при наличии Y-хромосомы развиваются по мужскому типу и фенотипически дают синдром Клайнфельтера (см. рис. 4.11). Это является еще одним свидетельством в пользу расположения фактора, определяющего мужской тип развития в Y-хромосоме.

Из синдромов, связанных со структурными аномалиями хромосом, известен транслокационный синдром Дауна (см. рис. 4.5), при котором число хромосом в кариотипе формально не изменено и равно 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована на одну из акроцентрических хромосом. При транслокации длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю развивается хронический миелолейкоз. При делеции короткого плеча 5-й хромосомы развивается синдром кошачьего крика, при котором наблюдаются общее отставание в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами и характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяукание, причиной которого является недоразвитие гортани (рис. 4.12).

Рис. 4.12. Синдром хромосомы 5р (синдром «кошачьего крика»).

А — внешний вид больного; Б — деления короткого плеча 5-й хромосы

У носителей некоторых перицентрических инверсий нередко наблюдаются аномалии в виде умственной отсталости той или иной степени и пороков развития. Довольно часто такие перестройки наблюдаются в 9-й хромосоме человека, однако они существенно не влияют на развитие организма.

Таким образом, нарушение наследственной программы организма, развивающегося из аномальных гамет, или мозаицизм его клеток, связанный с соматическими мутациями, являются причиной либо гибели организма, либо более или менее выраженного снижения его жизнеспособности.

Вопросы и задания для самоконтроля

• 1. Дайте обоснованную оценку значения наследственности и изменчивости в происхождении и существовании человечества.
• 2. Приведите примеры генных мутаций у человека, снижающих жизнеспособность.
• 3. Что собой представляют соматические мутации и в чем выражается их медицинское значение?
• 4. Дайте описание механизма возникновения хромосомных и геномных мутаций у человека. Приведите примеры таких мутаций.
• 5. Что представляет собой тельце Барра, в чем заключается его биологическое и диагностическое значение?
• 6. Какими методами изучают генные, хромосомные и геномные мутации?
• 7. Каким образом мутация даже одного гена может привести к невозможности развития и существования организма?
• 8. Опишите структуру гемоглобина и виды ее молекулярно-генетического контроля.
• 9. Изложите зависимости функций гемоглобина от расположения аминокислотных замен в структуре его цепей.